导语：慢性肺曲菌病是一种局部侵袭性疾病，由一系列疾病类型组成，多发于由存在性肺基础疾病或轻度免疫缺陷患者，这些疾病类型在具有免疫能力的个体中有不同程度的重叠。其疾病特征是肺实质的缓慢破坏，表现为单个或多个空洞、结节或肺组织纤维化，伴有或不伴有曲霉菌球。由于非特异性和惰性的表现，可能延迟诊断或误诊。
01慢性肺曲菌病存在非特异性和惰性表现，临床上容易延迟诊断或误诊
1、疾病概述
曲霉菌是一种腐生霉菌，常见于土壤、植物和建筑材料等。年首次在佛罗伦萨发现，主要影响免疫功能缺陷的个体或具有免疫能力的慢性肺疾病患者。曲霉菌病是指由曲霉菌引起的各种疾病。人类致病菌以烟曲霉菌为主，其次为黄曲霉菌、土曲霉菌、黑曲霉菌。
在年至年和年至年的两项大型尸检数据研究中，作为病原体的曲霉菌病的发病率从年至年的17%上升到60%，年至年保持稳定，虽然流行病学发生了变化，但是曲霉菌仍然是最常见的真菌病原体。
随着恶性肿瘤、器官移植、免疫性疾病和炎症导致免疫受损患者的增加，曲霉菌感染的发病率也随之显著增加。肺曲霉菌病是曲霉菌根据人体的免疫水平或肺部结构不同而发生的各种感染性和过敏性的疾病。
吸入曲霉孢子导致疾病是常见的感染途径，在大多数具有免疫能力的寄主中，存在着阻止其萌发和生长的机制。呼吸道上皮细胞分泌的粘液和纤毛的清除功能是阻止吸入曲霉菌类的重要途径。
肺泡巨噬细胞被NADPH氧化酶激活后，通过分生孢子的清除和炎症介质的分泌，导致中性粒细胞募集和细胞免疫激活；其中，中性粒细胞通过NADPH氧化酶依赖途径在诱导菌丝损伤中起至关重要的作用，并通过NADPH氧化酶独立途径抑制分生孢子生长。
2、症状及诊断
咳嗽是慢性肺曲菌病最多见的临床表现，其他还有咯血、呼吸短促、疲劳、体重减轻、盗汗、发烧和胸痛等。其中咯血可见于50～90%存在曲霉菌球的患者。咯血的原因可能与曲霉球侵及临近的血管或者曲霉菌释放的毒素和酶类物质有关。大多数患者的咯血症状都能自行停止，少部分损伤动脉的咯血可以发生致命性大咯血。
有学者发现病灶大小以及病程长短与大咯血无明显相关性。即使是无症状的患者也有可能突发大咯血。临床上应对其引起重视。口服氨甲环酸在一些情况下能较好地控制咯血。如果出现严重或危及生命的大咯血，则需要进行支气管动脉栓塞甚至手术治疗。胸部CT检查是诊断慢性肺曲菌病的主要方法之一。
慢性肺曲菌病一般多发生于肺上叶。CT扫描对肺实质的评价比普通X线更有价值且详细。其影像学特征有：单个或多发肺曲霉菌球、进展中的空洞样病变，伴随病灶周围健康肺组织的破坏甚至纤维化，和胸膜增厚，甚至可能出现曲霉菌性脓胸。放射学诊断的许多特征表明疾病谱之间有明显的重叠。
晕圈征、空气新月征等特征具有一定的诊断意义，但是特异性不高，因为这些征象也可见于其它真菌、病毒感染以及肺硬化性肺泡细胞瘤等容易误诊或漏诊。单纯曲霉球表现为肺腔内的实性椭圆形不透明病灶，多见于肺上叶，因肿块与肺腔壁分离，形成一个空气空间，周围可见一圆形或新月形的空气，并且肿块可以随着体位的变化而改变。
慢性空洞型肺曲霉菌病的特征是实变，常发生在肺上叶，随着时间可进展到肺空洞化，导致肺体积损失。不同大小的空腔病灶，壁可薄或不同程度的增厚，可伴胸膜增厚。肺部CT可早期诊断，显示腔壁位置和胸膜增厚程度。
慢性纤维化性肺曲霉病来源于未积极治疗的慢性空洞型肺曲霉菌病，广泛的肺纤维化累及一个或多个肺叶，但通常累及整个半胸。曲霉结节是慢性肺曲菌病的一种罕见形式，是一个或多个结节(3cm)，多为实性。
CT表现类似于恶性肿瘤、NTM、放线菌病、类风湿性结节、肺癌、转移瘤、隐球菌结节或其他罕见的病原体等，大多数是圆形的，边缘可以呈针状。仅凭影像学很难确诊，只有在组织病理学上才能确诊。SAIA通常表现为单个实变区，短时间内即可进展到薄壁空腔，CT影像可见胸膜增厚、曲霉菌球、气胸及胸腔积液等。
02慢性肺曲菌病患者应该如何治疗？抗真菌治疗一般起效较慢，需谨慎
1、抗真菌治疗
对于抗真菌治疗的数据大多基于队列研究（前瞻性或回顾性）或病例报告，但有两个前瞻性II期口服治疗试验除外：一项是对两种静脉注射抗真菌药物的随机对照研究；另一项口服唑类药物和无抗真菌的随机对照。但是大多数队列研究并没有针对慢性肺曲菌病的各种分型进行。
是否采取药物治疗取决于慢性肺曲菌病的种类，建议有症状或者进展的慢性肺曲菌病患者使用唑类药物治疗。治疗主要目的是延缓疾病的进展、控制症状、预防咯血、延缓肺纤维化的进程。慢性肺曲菌病对于抗真菌治疗一般起效较慢，推荐治疗时间为6个月，部分起效缓慢、症状缓解慢的患者应适当延长治疗疗程。
治疗无效或病情无缓解甚至加重的患者应更换治疗方案。有研究发现长时间用药可以有效控制和缓解症状、提高生活质量、阻止疾病的进展等，但是停药后疾病的复发和加重的问题也比较突出。我国将伊曲康唑推荐作IA的首选治疗。
年美国感染病学会指南推荐将伏立康唑作为IA的首选治疗药物，伊曲康唑、卡泊芬净、两性霉素B等作为备选药物，但是卡泊芬净被推荐作为危重症患者的治疗。口服唑类药物可以有效的预防或者治疗大咯血。对于无症状且没有影像学变化的SA患者，定期随访是很有必要的，可以暂时不予以治疗。
目前认为口服唑类治疗是慢性空洞型肺曲霉菌病的标准治疗方式。对于临床症状、影像学稳定的慢性空洞型肺曲霉菌病患者应用唑类治疗相比保守治疗，疗效好，耐受性好。伏立康唑作为首选治疗或者是伊曲康唑治疗失败的替代治疗都具有良好的疗效，且耐药性好。现在也有学者发现泊沙康唑作为替代治疗也具有良好的疗效。
2、手术治疗
内科治疗无效的大咯血或者致命性大咯血的慢性肺曲菌病患者都建议采取手术治疗，术前支气管动脉栓塞可以有效的赢得抢救时间。有症状的SA是手术的最佳适应症，无症状的患者可以定期观察。
现在有学者对于无症状的SA主张积极的手术切除，因为其具有潜在的危险性，例如：可以进展成为侵袭性曲霉菌感染或者引起无症状的大咯血甚至危及生命的大咯血等。慢性空洞型肺曲霉菌病以抗真菌治疗为主，但是药物治疗的疗程逐渐延长，副作用和耐药性出现的概率逐渐上升。
而手术因为术后并发症高、治愈率低等问题主要作为被动的替代或者备选治疗方案，主要适用于抗真菌药物治疗无效、出现大咯血、病灶侵及附近的组织或器官等情况。随着电视辅助胸腔镜手术的发展，手术技术逐渐成熟，手术治疗效果得到明显的改善，术后并发症也得到有效的控制。病灶局限的患者，若术中完整切除病灶，未发生泄漏等情况，短期可以获得治愈，手术成功率较高。
结语：据估计，全球约有万人患有慢性肺曲菌病，其中约有万人是继发于肺结核以及其他的肺部疾病包括慢性阻塞性肺病、肺气肿、结节病等。尽管在治疗方面取得了进展，但由于其他治疗如化疗次数的增加、实体器官移植数量的增加以及免疫抑制剂的广泛使用，慢性肺曲菌病的发病率逐渐升高并且受到临床医师的格外